Metalli per combattere la resistenza antimicrobica

Nature Reviews Chemistry, volume 7, pagine 202–224 (2023) Cita questo articolo

17mila accessi

26 citazioni

53 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

I batteri, come la maggior parte degli organismi, hanno un rapporto di amore-odio con i metalli: un metallo specifico può essere essenziale per la sopravvivenza ma tossico in determinate forme e concentrazioni. Gli ioni metallici hanno una lunga storia di attività antimicrobica e hanno ricevuto crescente attenzione negli ultimi anni a causa dell’aumento della resistenza antimicrobica. La ricerca di agenti antibatterici comprende ora ioni metallici, nanoparticelle e complessi metallici con attività antimicrobica ("metalloantibiotici"). Anche se non sono ancora arrivati alla fase clinica, i metalloantibiotici rappresentano un gruppo vasto e sottoesplorato di composti che potrebbero portare a una nuova classe di antibiotici tanto necessaria. Questa recensione riassume i recenti sviluppi in questo campo in crescita, concentrandosi sui progressi nello sviluppo di metalloantibiotici, in particolare quelli per i quali è stato studiato il meccanismo d'azione. Forniamo inoltre una panoramica degli usi alternativi dei complessi metallici per combattere le infezioni batteriche, compresa la terapia fotodinamica antimicrobica e la diagnosi dei radionuclidi delle infezioni batteriche.

La resistenza antimicrobica (AMR) è destinata a diventare la principale causa di morte nel mondo nei prossimi decenni. Nel 2019 si sono verificati circa 4,95 milioni di decessi associati alla resistenza antimicrobica, di cui 1,3 milioni direttamente attribuibili a infezioni resistenti1. Si prevede che questo numero raggiungerà i 10 milioni di decessi all’anno in tutto il mondo entro il 20502, se non prima, in parte a causa della diffusa prescrizione eccessiva di antibiotici ai pazienti affetti da COVID-19 negli ultimi due anni3. Nonostante questa urgenza, la chimica medicinale organica convenzionale non è riuscita a ricostituire la pipeline antimicrobica esaurita: un’analisi del 2022 ha mostrato che, a giugno 2021, c’erano solo 45 antibiotici “tradizionali” in fase di sviluppo clinico4. Pertanto, sono urgentemente necessari nuovi approcci per lo sviluppo della prossima generazione di antibiotici.

I composti inorganici, i composti organometallici e/o i complessi metallici hanno avuto un ruolo piccolo ma fondamentale nella medicina del ventesimo secolo. La scoperta e l’approvazione normativa del farmaco antitumorale cisplatino hanno inaugurato l’era moderna della chimica inorganica medicinale. Da allora, molti composti contenenti metalli sono stati studiati per il trattamento di malattie e molti di essi sono entrati in studi clinici sull'uomo5. Tuttavia, solo di recente i metalli e i metalloantibiotici hanno guadagnato una notevole attenzione come potenziali antimicrobici, in risposta al rapido aumento della resistenza antimicrobica nell’ultimo decennio.

Questa revisione copre lo stato attuale dei metalli e dei metalloantibiotici come agenti antibatterici. Discutiamo del ruolo degli ioni metallici nei batteri e del potenziale di alcuni ioni metallici di uccidere direttamente i patogeni batterici, insieme alle strategie per dirottare le vie degli ioni metallici batterici per l’attività antimicrobica. Ci concentreremo sui complessi metallici antibatterici e presenteremo esempi per i quali il meccanismo d'azione è stato (almeno parzialmente) chiarito. La revisione include una breve panoramica dell'applicazione dei composti metallici attivati dalla luce contro i batteri come esempio di meccanismo d'azione alternativo possibile con i metalloantibiotici. Concludiamo discutendo l'uso di complessi di isotopi di metalli radioattivi per migliorare la diagnosi delle infezioni batteriche visualizzandone la posizione, in modo simile alla rilevazione del cancro attraverso l'imaging.

Questa recensione non include un elenco completo di tutti i metalloantibiotici: i lettori interessati sono rimandati alle eccellenti recensioni pubblicate su questo argomento6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Regiel-Futyra et al.17 hanno recentemente esaminato le strategie bioinorganiche contro i batteri. Uno sguardo completo ai bersagli molecolari e cellulari degli ioni metallici è stato pubblicato da Lemire et al.18 nel 2013. L'uso di complessi metallici come adiuvanti o potenziatori, in combinazione con antibiotici o altri composti biologicamente attivi, è un altro fertile campo di ricerca, ma oltre lo scopo di questa recensione. Un corpo significativo di ricerche è stato pubblicato sull’uso delle nanoparticelle come agenti antimicrobici ed è stato esaminato altrove19,20. Infine, per i composti antifungini a base metallica, facciamo riferimento alla recente revisione di Lin et al.21.

128 mg l−1). Resistance appeared to be due to a single missense mutation in silS — a gene related to the expression of the sil operon that encodes efflux pumps (SilCBA and SilP) and Ag+ chaperone or binding proteins (SilF and SilE)125,126. Another study has shown that P. aeruginosa inactivates Ag+ by reduction to non-toxic Ag0 via the production of the redox-active metabolite, pyocyanin127. A 2022 genetics study found that silver nanoparticles did not speed up resistance mutation in E. coli and led to a reduction in the expression of quorum sensing molecules, but that resistance was acquired through two-component regulatory systems involved in processes such as metal detoxification, osmoregulation and energy metabolism128./p>

25 higher against an mprF knockout mutant. On the basis of these findings, the authors speculated that the complex binds teichoic acids and other negatively charged cell-wall components in Gram-positive bacteria, preventing intracellular accumulation at concentrations necessary for optimal bacterial killing206. The extensive experiments required to come to these conclusions, which still do not provide a definitive mechanism of action, again highlight the difficulty and complexity in determining how novel antibiotics kill bacteria./p>