Iridio

Nature Communications volume 13, numero articolo: 3344 (2022) Citare questo articolo

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L'amminazione riduttiva asimmetrica diretta è uno dei metodi più efficienti per la costruzione di ammine chirali, in cui l'ambito dei partner di accoppiamento delle ammine applicabili rimane una sfida significativa. In questo studio descriviamo che le alchilammine primarie servono efficacemente come fonti di N nell'amminazione riduttiva asimmetrica diretta catalizzata dal precursore dell'iridio e dai ligandi fosforamiditici chirali stericamente sintonizzabili. Gli studi sulla teoria del funzionale della densità del meccanismo di reazione implicano che i substrati di alchilammina fungano da ligando dell'iridio rafforzato da un'attrazione di legame idrogeno (N) HO (P) e l'aggiunta di idruro avviene tramite uno stato di transizione della sfera esterna, in cui il legame H Cl-H gioca un ruolo importante. Attraverso questa procedura concisa, cinacalcet, tecalcet, fendilina e molte altre ammine chirali correlate sono state sintetizzate in un unico passaggio con rese elevate ed eccellente enantioselettività.

Le N-alchilammine enantiomericamente arricchite sono motivi strutturali comuni per gli ingredienti farmaceutici attivi (Fig. 1a). La crescente domanda ha guidato lo sviluppo di metodi nuovi ed efficienti per la loro sintesi1,2,3, inclusi due percorsi pratici ed altamente efficienti, l'idrogenazione asimmetrica4,5,6,7,8,9 e l'amminazione riduttiva10,11,12,13, 14,15 (Fig. 1b). L'amminazione riduttiva asimmetrica diretta (DARA) è uno degli approcci più efficienti per la costruzione di ammine chirali poiché consente l'accoppiamento di chetoni con ammine in un unico passaggio anziché intraprendere un percorso tortuoso attraverso la preparazione, la riduzione e/o la preparazione di immina/enamina. seguente N-deprotezione. Per il DARA catalizzato da metalli di transizione, poiché sono stati compiuti alcuni progressi, l'ambito applicabile dei partner di accoppiamento amminico è ancora molto limitato. A parte i DARA intramolecolari16,17,18,19,20,21,22,23, le fonti N di DARA più segnalate rientrano generalmente in tre categorie: sali di ammonio inorganici24,25,26,27,28,29/ammoniaca30 per sintesi di ammine primarie; aril ammine31,32,33,34,35, le fonti N comunemente applicate, anche se spesso il gruppo N-Ar nel prodotto non è desiderato e deve essere rimosso, il che porta a prodotti amminici chirali secondari; e un esempio di fonti di ammine secondarie per la costruzione di prodotti di ammine chirali terziarie36. Inoltre, ci sono alcune altre ammine speciali segnalate sporadicamente, tra cui benzilammine37,38, difenilmetilammina39,40,41, idrazina42 e idrazidi43,44.

a Rappresenta prodotti farmaceutici N-alchilici. b Metodi pratici per la sintesi delle N-alchilammine. c Questo lavoro: alchilammine primarie come fonti di N per DARA.

In precedenza c'era solo un esempio che utilizzava un'alchilammina, MeNH2, come partner di accoppiamento N nei DARA catalizzati da metalli di transizione45, e alcuni casi in cui speciali alchilammine, come benzilammine38,39 difenilmetilammina39,40,41 e sono stati utilizzati allilammina46. Anche la letteratura per l'idrogenazione asimmetrica delle corrispondenti N-alchilammine per formare direttamente le N-alchilammine è straordinariamente scarsa47,48,49,50,51,52, di cui in due casi le N-alchilammine sono state trasformate in situ in Prodotti N-SiH2Ph e N-Boc al fine di diminuire gli effetti inibitori sui catalizzatori49,50,51. Uno dei motivi principali di questa limitazione nella ricerca DARA è che i gruppi alchilici non potrebbero coordinarsi o interagire con le specie catalitiche funzionanti tramite interazioni secondarie, ad esempio legami idrogeno, effetti π e interazioni elettrostatiche.

Anche gli effetti inibitori delle specie contenenti azoto, in questo caso in particolare delle N-alchilammine e delle immine ricche di elettroni, sul catalizzatore rappresentano un fattore importante. Un'altra difficoltà nel ritardare l'effettiva utilità delle alchilammine primarie nei DARA è che i prodotti diretti sono ammine secondarie, che potrebbero fungere da nuovi partner di accoppiamento per continuare a reagire con i substrati chetonici e formare ammine terziarie36. Postuliamo che l'applicazione di ligandi chirali prontamente sterici, che sono in grado di confinare efficacemente la posizione dei gruppi alchilici durante il processo catalitico, insieme alle accelerazioni degli additivi, possano affrontare questo problema.