Asimmetrico 1,4

Nature Communications volume 13, numero articolo: 5036 (2022) Citare questo articolo

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La fusione della catalisi fotoredox e dei metalli di transizione si è evoluta come una solida piattaforma nella sintesi organica negli ultimi dieci anni. La funzionalizzazione 1,4 stereoselettiva degli 1,3-enini, un sintone prevalente nella chimica sintetica, potrebbe consentire preziosi derivati ​​allenici chirali. Tuttavia, enormi sforzi sono stati concentrati sul percorso della reazione ionica. La funzionalizzazione asimmetrica 1,4 dell'1,3-enini coinvolta dai radicali rimane una sfida importante. Qui, descriviamo la 1,4-dialchilazione asimmetrica a tre componenti di 1,3-enini tramite doppia catalisi fotoredox e cromo per fornire allenoli chirali. Questo metodo presenta materiali di partenza facilmente disponibili, ampio ambito di substrato, buona compatibilità con i gruppi funzionali, elevata regioselettività e controllo simultaneo delle chiralità assiali e centrali. Studi meccanicistici suggeriscono che questa reazione procede attraverso un percorso redox-neutro coinvolto dai radicali.

Gli 1,3-Enynes fungono da classe di elementi costitutivi fondamentali con diversi modelli di reattività, tra cui la funzionalizzazione 1,2, 3,4 e 1,41,2,3,4. In particolare, la funzionalizzazione 1,4 asimmetrica degli 1,3-enini fornisce un rapido accesso agli alleni chirali, che non solo sono ampiamente presenti nei prodotti naturali e nei prodotti farmaceutici5,6 ma rappresentano anche uno degli elementi costitutivi più versatili per la sintesi di molecole complesse7 ,8. Vari complessi di metalli di transizione (TM = Pd, Cu, Rh, Sc, ecc.) hanno dimostrato di essere in grado di ottenere la funzionalizzazione 1,4 asimmetrica degli 1,3-enini, coinvolgendo idrosililazione9,10, idroborilazione11, idroamminazione12, idrocarbonizzazione13 ,14,15, dicarbonizzazione16, ecc.17,18,19. Queste trasformazioni generalmente procedevano attraverso una via ionica con intermedi metallici allenilici o omoallenilici e formavano principalmente una sola chiralità assiale (Fig. 1a)3. D'altra parte, la funzionalizzazione radicale 1,4 degli 1,3-enini tramite radicali allenilici o propargilici ha recentemente attirato molta attenzione20,21,22,23,24,25,26,27,28,29, ma solo limitatamente il successo è stato ottenuto nelle loro versioni asimmetriche. Nel 2020, i gruppi Bao e Zhang30 e il gruppo Liu31 hanno riportato indipendentemente l'elegante sintesi enantioselettiva catalizzata da Cu di alleni chirali tramite la radicale 1,4-dicarbonizzazione di 1,3-enini. Rispetto alla via ionica, queste reazioni radicaliche potrebbero procedere in condizioni blande e fornire complessi densamente funzionalizzati attraverso una modalità multicomponente, che ha ampliato lo spazio chimico per la funzionalizzazione degli 1,3-enini. Pertanto, un’ulteriore esplorazione di nuovi modelli di reazione che coinvolgono i radicali potrebbe facilitare l’accesso efficiente a preziosi alleni chirali.

una funzionalizzazione 1,4 asimmetrica catalizzata da metalli di transizione di 1,3-enini. b Questo lavoro: funzionalizzazione radicale 1,4 di 1,3-enini mediante doppia catalisi fotoredox e cromo. Precursori di radicali radalchilici.

La reazione Nozaki–Hiyama–Kishi32 è uno degli approcci più affidabili per la costruzione di legami C–C con varie applicazioni nella chimica di sintesi33,34,35,36. Tuttavia, le reazioni NHK convenzionali sono generalmente limitate ai processi riduttivi e devono essere impiegate quantità stechiometriche di riducenti metallici e acidi di Lewis forti (ad esempio, clorosilani e reagente di Schwartz) per invertire il ciclo catalitico del cromo33. Recenti scoperte nella doppia catalisi fotoredox e cromo37,38,39,40,41,42 hanno consentito reazioni NHK redox-neutre43,44,45,46. Tuttavia, le trasformazioni fotocatalitiche sono limitate ad allilazioni asimmetriche, riportate dal gruppo Glorius47, gruppo Kanai48,49. Per quanto ne sappiamo, la funzionalizzazione radicale asimmetrica 1,4 degli 1,3-enini tramite la fusione di fotoredox e catalisi Cr rimane sottosviluppata.

Poiché i nostri sforzi in corso nelle reazioni coinvolte nei radicali catalizzate dal Cr50, prevediamo che il radicale propargile, che è in equilibrio con il radicale allenilico, potrebbe essere catturato da un complesso chirale di cromo e la successiva addizione nucleofila all'aldeide fornisce i prodotti enantioarricchiti ( Fig. 1a, in basso). Per raggiungere questo obiettivo, è necessario affrontare diverse sfide: (1) il controllo della regioselettività della funzionalizzazione 1,4 rispetto alla funzionalizzazione 1,2; (2) la scelta adeguata dei precursori radicalici e dei fotocatalizzatori per mantenere il ciclo catalitico; (3) l'inibizione di reazioni collaterali che si verificano rapidamente da intermedi radicali reattivi o complessi di organocromo.